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Entrevista a Charles M. Rice – Nobel da Medicina ao serviço da humanidade

Entrevista originalmente publicada na Revista da Ordem dos Médicos nº 210

A manhã de Nova Iorque e a tarde de Lisboa enlaçaram uma conversa que juntou, por videoconferência, um dos três laureados com o Prémio Nobel da Medicina em 2020 e a Revista da Ordem dos Médicos. Os contributos de Charles Moen Rice, virologista norte-americano, foram decisivos para que o vírus da hepatite C pudesse ter cura, eliminando a hepatite pós-transfusão em muitas partes do mundo. Se é indiscutível que os feitos de Charles M. Rice tiveram um impacto na saúde global, também é verdade que o cientista garante que o prémio não mudou em nada a sua forma de ser. “Fazem-me parecer mais sábio agora, mas continuo a mesma pessoa”, contou-nos entre risos, antes da entrevista começar. Nascido em Sacramento, capital do Estado da Califórnia, Charles Rice é professor na Universidade Rockefeller, em Nova Iorque, onde durante 17 anos foi diretor científico e executivo do “Centro Para o Estudo da Hepatite C”. O seu papel foi provar que o vírus se conseguia reproduzir sozinho, demonstrando que era o responsável pela doença em doentes que não se conseguiam curar com os métodos conhecidos até então. Nos dias de hoje coordena o seu próprio laboratório e está a trabalhar na pandemia, desenvolvendo antivirais contra a COVID-19.

 

Entrevista de: Filipe Pardal

 

A descoberta do vírus da hepatite C foi um marco histórico na batalha contra doenças virais. Como foi possível chegar até aqui?

Com muito trabalho de muita gente. A começar por Harvey J. Alter* que descobriu que estava a acontecer algo estranho em doentes que tinham realizado transfusões de sangue e que essa situação não se devia aos agentes virais da hepatite conhecidos até então. Essa pista lançou uma saga de quase 15 anos para tentar identificar o agente desconhecido. Nesta saga foi importantíssimo o trabalho de Michael Houghton** e da sua equipa que, em colaboração com a equipa de Harvey J. Alter, acabariam por conseguir identificar o agente. Esse avanço permitiu investigações sobre a doença e a nossa missão foi provar que o vírus da hepatite C conseguia reproduzir-se sozinho. Foi uma luta porque o vírus não cresceu em laboratório e foi preciso passar por um processo meticuloso para construir as ferramentas que acabariam por funcionar para a descoberta e desenvolvimento de antivirais. Não tínhamos as tecnologias que hoje em dia permitiram o desenvolvimento de uma vacina para a COVID-19 em tempo recorde… Às vezes é um pouco embaraçoso comparar a forma como as coisas eram feitas há 40 anos porque os novos cientistas conseguem fazer coisas numa semana que antes eram feitas em meses (risos). Os tempos definitivamente mudaram.

 

*Co-vencedor Prémio Nobel 2020

**Co-vencedor Prémio Nobel 2020

 

Como é que chegou à conclusão, em 1997, que o vírus conseguia reproduzir-se sozinho?

A epidemiologia e a ligação entre esta infeção viral e a doença já estavam muito bem estabelecidas pouco depois da descoberta do vírus em 1989. Mas ainda não tínhamos sido capazes de isolar o vírus em laboratório e introduzi-lo no único recetor suscetível (um chimpanzé), mostrando efetivamente a doença. Faltava-nos a prova de que o vírus podia causar a doença. Isso envolveu, quando foi feita a sequenciação reportada em 1989, a consciência de que nos faltava uma peça do puzzle. Os vírus não têm genomas grandes, mas são entidades altamente evoluídas e não podemos simplesmente esperar que funcionem sem o grande pedaço de genoma que nos estava a escapar. Foi também essencial lidar com a variação que estes vírus de RNA positivo têm. As variações ocorrem de forma aleatória e, por isso, algumas das mudanças na sequência do vírus vão ser letais ou muito sérias e outras vão ser quase inofensivas. É estimado que, num único individuo infetado com este vírus, existam cerca de um trilião de variações a serem produzidas todos os dias. Quando começamos a conseguir construir tentativas de protótipos para criar um clone funcional da hepatite C, fomos confrontados com todas estas variações nas amostras que estávamos a usar. Começámos a preocuparmo-nos que o nosso protótipo, construído sem dar muita atenção a estas variações, pudesse estar errado…

 

O que fizeram para tentar ultrapassar essa dificuldade?

Usámos amostras de diferentes doentes para alinhar e organizar todas as posições de nucleótidos do genoma viral, escolhendo um que fosse o nucleótido predominante, numa estrutura que chamamos de “sequência de consenso”. Quando combinámos essa peça que faltava no genoma viral, com esta “sequência de consenso” ainda nos confrontámos com outro problema: ‘como é que testamos a função deste clone que fizemos?’ Este vírus era uma dor de cabeça no sentido em que não podíamos apenas extraí-lo de um paciente e adicioná-lo às células em laboratório fazendo-as crescer. Antes do método que resultou em 1997, tentámos tirar o RNA e injetá-lo diretamente no fígado de um chimpanzé…. Nessa altura ficámos a saber que tínhamos uma real e funcional sequência de genoma da hepatite C que podia lançar a infeção num modelo animal, ou seja, que provava formalmente que a hepatite C era a causadora da doença nos casos até então inexplicados de hepatite. Se conseguimos este resultado num animal, deveríamos conseguir pegar nesse material e levá-lo para cultura celular, certo? Só que isso falhou miseravelmente! Passaram mais de 15 anos após a descoberta do vírus para sermos capazes de ter um sistema completo de ciclo de vida de cultura própria em laboratório. Contraste isso com o SARS-CoV-2 onde tiramos uma amostra de saliva, usamos uma zaragatoa em alguém que está infetado e um dia depois temos o vírus (risos).

 

Considera que o seu trabalho realça a importância que a ciência tem ao serviço e benefício da humanidade?

Isso é o que todos esperamos. Há muitas coisas que tomamos por garantidas, como por exemplo a existência de vacinas que nos protegem de vírus que costumavam ser flagelos para a humanidade. Tenho em mente a irradicação da varíola, a febre amarela, entre outros. Existem muitos exemplos na história do combate a doenças infeciosas que as pessoas que nunca contactaram de perto com estas doenças tendem a esquecer, porque não têm noção da devastação que causavam. Estes avanços têm sido estrondosos para a biomedicina e para o aumento da nossa esperança de vida. Tenho esperança de que o reconhecimento da saga e história da hepatite C, que nos levou a estes incríveis medicamentos e tratamentos que temos hoje, leve as pessoas a valorizar o que a ciência pode mudar na humanidade. É bom enfatizar que estes avanços são frequentemente imprevisíveis e que a convergência entre investigadores da hepatite C foi importante porque uniu pessoas que vinham de diferentes origens e trouxeram diferentes ângulos para o trabalho.

 

Esse trabalho de equipa… suponho que seja essencial para estas descobertas.

Sim… é capaz de criar verdadeiras revoluções!

 

Em entrevistas anteriores disse que um dos fatores do seu sucesso foi a liberdade que a universidade lhe deu em termos de trabalho laboratorial. Em Portugal, a Ordem dos Médicos tem insistido na necessidade de dar aos médicos tempo protegido para ser dedicado à investigação. Considera fundamental a existência desse tempo e dessa liberdade?

Sem dúvida. É o que nos ensina a fazer ciência. Por vezes a liberdade pode não ser a forma mais eficiente de conseguir resultados direcionados, mas a possibilidade de explorar o inexplorado dá-nos hipóteses de conseguir descobertas que transformam a vida das pessoas. Seria desejável que o sistema possibilitasse tempo protegido para os médicos fazerem mais investigação. Tal é importante para os médicos, mas também para quem faz investigação básica. Essa foi, aliás, uma das coisas em evidência quando começamos a trabalhar na hepatite C…

 

A sinergia entre experiências práticas e teóricas?

Sim. A hepatite C é um grande problema clínico e nós começámos a trabalhar mais do lado da virologia molecular. No decorrer dos trabalhos contactámos com médicos que estavam efetivamente a tratar e a seguir doentes. Essa interação tem uma sinergia energizante para ambos os lados. Os clínicos gostam de aprender mais a dinâmica do vírus e os cientistas percebem que o que estão a fazer pode ter um impacto significativo na descoberta de melhores formas de lidar com uma doença séria. Interagir com pessoas que estavam a ver estes doentes foi um bónus para mim.

 

Confessou que inicialmente pensou que a chamada que o informou que tinha ganho o Prémio Nobel da Medicina era uma brincadeira, uma vez que a recebeu de madrugada… De que forma o Nobel mudou a sua vida?

Bem… parece que dou muitas entrevistas (risos). É uma sensação estranha experienciar algo desta dimensão no meio de uma pandemia causada por um novo vírus. Logo depois do anúncio, em outubro, tinha milhares de solicitações de entrevistas e inquéritos…. Foi uma experiência agradável porque me permitiu falar com pessoas que nunca tinha ouvido falar e com pessoas do passado com quem tinha perdido contacto. Pedem-nos para fazer muitas coisas: escrever cartas, participar em fóruns, debates, etc. Para mim foi complicado porque temos uma operação laboratorial muito ativa. Em alguns aspetos teria sido melhor ter este reconhecimento quando já estivesse reformado, para ser possível apenas apreciar. O facto de a cerimónia de entrega do prémio ter sido online acabou por ajudar porque permitiu-me continuar no laboratório a trabalhar nos nossos projetos sobre a COVID-19.

 

É inevitável introduzir o tema da COVID-19 na nossa conversa. Ainda para mais porque o seu laboratório tem estado ativamente a trabalhar na pandemia. Diria que a COVID-19 mudou a forma como a ciência é feita?

Claramente! Nunca tivemos algo que tivesse entrado nas nossas vidas nesta escala e tão rapidamente. As nossas conexões, próprias de um mundo global, nunca foram tão grandes. E, claro, hoje temos mais e melhores ferramentas para descortinar o que se está a passar. A rapidez com que um agente infecioso pode ser identificado, a velocidade com que se consegue um diagnóstico e mesmo o desenvolvimento de uma vacina é incomparável. O vírus foi fácil de replicar e praticamente todos os laboratórios que tinham equipamento próprio de contenção para trabalhar com este tipo de agente (um biosafety nível 3) começaram a investigar. Trabalhámos sentindo que havia urgência em fazer a diferença. A informação está a sair para a comunidade científica mais rapidamente e as pessoas estão a ser, em muitos casos, generosas em partilhar resultados que facilitam o trabalho a outros investigadores. Tudo isto num ritmo incrível! Provavelmente esta não vai ser a forma como toda a ciência continuará a ser feita daqui em diante, mas mostra-nos o que o esforço da comunidade científica pode produzir.

 

A Universidade Rockefeller, onde trabalha, está situada naquele que foi o epicentro no início da pandemia nos Estados Unidos, em Nova Iorque. O confinamento trouxe maiores dificuldades para a sua equipa?

A meio de março a universidade foi fechada exatamente porque nos encontrávamos no epicentro da pandemia. Nós já estávamos a estudar há alguns anos os coronavírus, tentando compreender melhor a forma como o nosso sistema imunitário podia controlar a infeção causada por este grupo viral. Isso deu-nos algum avanço, mas quando a universidade fechou, a nossa pesquisa relacionada especificamente com a COVID-19 ficou mais reduzida. No entanto, quando somos virologistas e nos é dado a escolher se nos queremos refugiar nos nossos apartamentos ou arregaçar as mangas e ir para o laboratório estudar um novo vírus…. não é preciso ser o Einstein para descobrir qual é o caminho que vamos escolher. Acabámos por ter um pequeno grupo que foi autorizado a ir para o campus para começar a trabalhar no SARS-CoV-2, fazendo um trabalho realmente incrível. Fizeram alguns avanços que serão importantes para combater a pandemia e para nos colocar em melhor posição para o futuro.

 

Muito se tem falado sobre as vacinas, mas o seu laboratório tem procurado encontrar antivirais e medicamentos para combater a COVID-19. Será que podemos esperar um tratamento efetivo para a doença ainda este ano?

Penso que existem alguns bons candidatos a tornar isso possível. Apesar do facto de trabalharmos mais na frente antiviral, estamos também a ajudar alguns colegas que têm estado a desenvolver anticorpos neutralizantes e anticorpos monoclonais que podem ser utilizados tanto para tratamento, como para prevenção. Mas tenho esperança de que as vacinas ajudem a colocar a situação sob controlo, porque o desenvolvimento destes tratamentos demora bastante tempo. No entanto, vão ser sempre úteis em pessoas que, por alguma razão, não podem ser vacinadas. É muito bom ter um backup. Como falámos antes, o genoma viral é pequeno, apenas codifica cerca de dez proteínas no caso da hepatite C, mas no caso dos coronavírus há mais de dez proteínas e será interessante descobrir se há fatores celulares e quais são os caminhos para o vírus se replicar. Estamos a descobrir que existem fatores comuns utilizados pelos diferentes coronavírus. Por isso, é expectável que ao bloquear alguns destes fatores comuns também estejamos a prevenir outros problemas que possam surgir no futuro para que não acabemos como estamos agora.

 

A rapidez com que as vacinas foram desenvolvidas geraram algumas dúvidas em relação a segurança e eficácia. O que acha disso?

Os resultados que temos até agora em termos de segurança e eficiência são espetaculares. É brilhante conseguir fazer isto com esta rapidez. Gostaríamos de estar numa posição semelhante com a hepatite C, mas essa é uma situação mais desafiante, não só devido à variação do vírus, como ao facto do vírus estabelecer uma infeção crónica. E, claro, devido a razões económicas. Custa muito dinheiro desenvolver uma vacina, especialmente quando já existem tratamentos. Há muito dinheiro investido para o desenvolvimento das vacinas para a COVID-19, o que nos permite aprender muito. É muito entusiasmante ter tantas tecnologias e plataformas diferentes a serem testadas em pessoas. Vai mudar profundamente o paradigma do desenvolvimento de vacinas, num bom sentido.

 

Portugal esteve em janeiro no topo dos países com mais casos novos de COVID-19 por milhão de habitantes. O que contrasta com o início da pandemia, quando tivemos uma relativa boa resposta. Como é que se explica que agora que sabemos mais sobre o vírus, também seja o momento em que estamos a lidar pior com ele?

Enquanto esperamos que as vacinas tenham resultados efetivos, estamos a ter coletivamente dificuldades em manter as recomendações de saúde pública. Repare que são recomendações básicas, mas que resultam! É muito difícil proibir as habituais reuniões familiares e outros eventos de massas. Tenho a certeza de que os fãs de futebol não estão muito contentes por não poder ir aos estádios (risos). Não sei os detalhes sobre o comportamento das pessoas em Portugal, mas transpondo para a realidade nos Estados Unidos, o meu palpite é que possa ter a ver com ajuntamentos, medidas pouco claras dos líderes políticos e alguma resistência em evitar situações que nos colocam mais expostos ao vírus.

 

No nosso caso a situação piorou depois do Natal. Estamos a pagar agora a fatura do alívio de restrições que o Governo português permitiu.

As festividades vieram num péssimo timing. Nos Estados Unidos estamos numa situação similar à de Portugal. Estamos a ter grandes números de novos casos todos os dias e os hospitais estão novamente sob grande pressão… As pessoas estão a começar a ser vacinadas, mas ainda estamos confrontados com estágios muito diferentes de imunidade na população e num contexto de propagação ainda muito elevada do vírus. O vírus tem sido capaz de encontrar as pessoas que ainda não estão imunes, ou que estão apenas parcialmente imunes, e isso leva-nos às mutações e novas estirpes que estão a surgir. Essa é uma das preocupações em relação às vacinas.

 

Vão existir variantes do vírus que possam ser mais resistentes do que as vacinas de primeira geração?

Isso tem de ser monitorizado e estudado de forma muito cuidadosa. Mas os dados que tenho estudado, e que vão sair nas próximas semanas e meses, sugerem que a resposta das vacinas que temos hoje já é muito abrangente. Esperamos que sejam eficientes para tratar das variantes que estão a chegar à população. Outro fator promissor é que algumas destas novas tecnologias para as vacinas, como o RNA mensageiro e a vacina de nano partículas de lipídeos, são bastante rápidas na sua capacidade de serem refeitas ou adaptadas. Claro que têm de passar pelos protocolos de segurança, mas se precisarmos de uma vacina de segunda geração podemos trabalhar muito rapidamente nessa direção.

 

Que lições devemos aprender com a situação atual que nos ajudem a preparar para futuras pandemias?

O mundo (e cada país) precisa de ter um bom sistema de prevenção para que se consigam monitorizar este tipo de ameaças. Precisamos de ter mais infraestruturas em termos de resposta e ajustamento para desenvolver diagnósticos e implementá-los muito rapidamente para que seja possível acompanhar a propagação de vírus e as doenças que causam. Temos de aprender que quando lidamos com algo que tem a capacidade de se propagar com tanta eficiência, estamos todos juntos nisto. As coisas precisam de ser orquestradas ao mais alto nível, em vez de se deixarem as comunidades a defenderem-se a elas próprias.

 

Mundo global, problemas globais…

Sem dúvida! Nos Estados Unidos falhámos nesse aspeto. Não tivemos uma liderança federal que dissesse claramente que tínhamos uma guerra nas mãos. Isto não é uma coisa que vá simplesmente embora, é algo que precisamos de combater com o que for preciso para achatar a curva. Se tivéssemos sido mais proativos provavelmente cerca de 8 ou 9% das mortes teriam sido evitadas. Transpondo isto do lado da saúde pública para o lado da ciência, a nossa visão da virologia global, se lhe quisermos chamar assim, é muito enviesada sobre os vírus que podem causar doença humana, animal ou vegetal. Isso corresponde a uma percentagem muito pequena do que existe na natureza e é importante financiar investigação no campo da virologia para que sejamos, lá está, proativos… No campo dos coronavírus, nos anos 90, foram os investigadores que tiveram muitas dificuldades em financiar as suas investigações que foram chave quando o SARS-CoV apareceu… depois apareceu o MERS-CoV que já se pareceu mais como uma pandemia e agora temos o SARS-CoV-2. Na pesquisa de agentes infeciosos, nós deveríamos estar a estudar subfamílias de vírus que não estão associadas a qualquer doença… Nunca se sabe o que pode aparecer no futuro ou o que podemos aprender.

 

Num mundo em que a ciência tem sido atacada por movimentos baseados em notícias falsas e em teorias negacionistas, como é que podemos encorajar as novas gerações a valorizar mais a ciência e, quem sabe, seguir carreira nesta área?

Estou a contar com o trabalho de pessoas como você para fazer isso! Tudo o que podemos fazer é tentar investir mais tempo a tentar passar a mensagem, com exemplos claros que as pessoas entendam. Há sempre uma fração mais fanática com quem é muito difícil de comunicar, mas precisamos de reforçar alguns princípios básicos na sociedade e tentar transmitir alguma empatia. Mesmo que seja algo que não nos coloque em grande risco individual, pela idade ou outro fator, se estivermos infetados e transmitirmos o vírus, podemos colocar outras pessoas no hospital ou debaixo do chão. Temos de continuar a tentar fazer passar a mensagem e “converter” o máximo de pessoas a um modo mais racional de olhar para o mundo. Mas é difícil. Olhe para os nossos políticos aqui nos Estados Unidos e o que nos fizeram passar durante 4 anos… é algo inimaginável. Precisamos de melhores líderes.

 

Finalmente, numa altura em que os médicos portugueses estão nos hospitais sendo confrontados diariamente com decisões difíceis, gostava que deixasse uma mensagem final para os nossos profissionais.

As pessoas que estão na linha da frente são verdadeiros heróis! Temos de vacinar esses profissionais o mais rapidamente possível porque só assim estaremos a valorizar o seu esforço em salvar vidas, enquanto colocam as suas próprias vidas e as dos seus familiares em risco. Não podemos também esquecer o desgaste emocional dos médicos. É triste quando não se acarinham os profissionais e não se adotam medidas que ajudem a parar o desastre em que estamos agora. Na primeira onda da pandemia aqui em Nova Iorque foi tradição que, às sete da tarde, todos os que estavam confinados nos seus apartamentos saíssem para as varandas para aplaudir e apoiar os nossos heróis médicos. Precisamos de mais disso, precisamos de mais apoio e empatia.